金沙威尼斯欢乐娱城联合国际肺癌研究联盟完成最大规模的肺癌基因-基因交互作用研究与跨种族验证

发布者:校网新闻发布发布时间:2022-06-01浏览次数:3375

肺癌是我国及全球恶性肿瘤的主要死因。除环境暴露(如吸烟)外,单核苷酸多态性(SNP)亦是公认的影响肺癌易感性的重要遗传因素之一。近20年来,尽管全基因组关联研究(GWAS)已经取得重要进展,但是所鉴定的SNP仍然对肺癌遗传度(heritability)的解释力有限。肺癌属于复杂疾病。复杂疾病的发生、发展受到复杂关联模式的驱动,如基因-环境、基因-基因交互作用等。从统计学上,AB两因素的交互作用表示两者间存在协同或拮抗作用,或表示A因素的效应随着B因素取值的变化而发生改变。交互作用是两种或多种因素之间的复杂关联模式在群体水平(population level)上所表现出的一种现象,为深入理解疾病发生、发展的机制提供了一种不同寻常的思维方式。然而,全基因组基因-基因交互作用研究涉及超过500亿次的检验。超级沉重的计算负担极大地限制了基因-基因交互作用研究的可行性,迫切需要合理、高效的交互作用降维分析策略与方法。


近日,金沙威尼斯欢乐娱城公共卫生学院陈峰教授、沈洪兵院士、美国哈佛大学公共卫生学院David C. Christiani教授三方课题组深度合作,联合国际肺癌研究联盟(ILCCO/TRICL),采用“信息熵初筛→对数线性模型检验→logistic回归模型确认”的三步降维分析策略,共同完成了全球最大规模(46.5万人)的肺癌基因-基因交互作用研究与跨种族人群验证,并构建了交互作用赋能的遗传评分(interaction empowered polygenetic risk score, iPRS)。与领域内著名的肺癌遗传评分(PRS-128)相比,iPRS显示出更出色的肺癌风险区分能力,能够进一步提升国际知名肺癌风险预测模型(LLPv3)的高危人群筛查能力。该成果以研究长文(Original Article)形式发表在国际肺癌研究协会(IASLC)官方期刊Journal of Thoracic Oncology杂志(IF=15.609、即时IF= 19.891中科院/JCR 1)。金沙威尼斯欢乐娱城公共卫生学院张汝阳副教授、沈思鹏博士、魏永越副教授为论文共同第一作者,陈峰教授、沈洪兵院士、David C. Christiani教授为论文共同通讯作者。



该研究采用两种设计筛选基因-基因交互作用信号:两阶段设计、Meta分析(1)(1) 在两阶段设计中,研究人员以国际肺癌研究联盟(ILCCO/TRICL)的欧美人群GWAS数据为筛选集,采用Bonferroni法校正多重比较,从590亿种SNP组合中筛选具有统计学意义的交互作用信号。进一步,以英国生物标本库(UKB)的欧美人群GWAS数据为验证集,进行独立人群的信号验证。(2) 由于不同病理组织类型、吸烟状态、性别的人群存在异质性,肺癌的遗传机制也可能存在差异。因此,研究人员综合所有GWAS样本,对亚组人群中效应微弱的交互作用信号进行Meta分析,以鉴定亚组人群特异性肺癌易感位点。



通过两阶段设计,研究人员鉴定出2对存在拮抗作用的信号:位于5p15.33区域TERT基因的rs2853668CLPTM1L基因的rs62329694位于6p21.32区域的C6orf10基因的rs521828PRRT1基因的rs204999。进一步,Meta分析又额外鉴定出6对亚组人群特异性交互作用信号。图2汇总了8对交互作用信号的结果。生物信息学分析显示这些位点或基因可能存在丰富的生物学功能。



根据位点间的连锁不平衡(LD)分析结果,6p21.32区域的5对交互作用主要由两簇信号所驱动:rs521828-rs204999rs3135369-rs2858859-rs9275572所驱动(3)



针对ILCCO数据,研究人员进一步对6p21.325p15.33区域进行填补分析。如图4所示,两个区域存在成簇基因-基因交互作用信号。



研究人员在本次欧美人群交互作用研究中鉴定出8对信号,在既往亚洲人群(NJMU-GSA)中鉴定出1对信号(2p32.2区域)。跨种族验证分析显示:肺癌基因-基因交互作用在不同种族间既有共同性,又有异质性(5)



进一步,研究人员分别在不吸烟、曾吸烟人群中构建了iPRS。与领域内知名的PRS-128相比,iPRS具有更出色的肺癌风险区分能力(6A-B),能够有效甄别肺癌高危人群(6C-D)。该效果在独立人群中得到验证。



低剂量螺旋CT(LDCT)已经被证实是肺癌筛查的有效措施。目前,美国预防服务工作组(USPSTF)和美国医疗保险与医疗救助服务中心(CMS)仅根据年龄、吸烟史推荐LDCT筛查人群。研究人员发现额外利用iPRS,能够优化LDCT筛查效果。例如,<55岁且吸烟<30年包,但是iPRS较高者可能属于高危人群,应进行LDCT筛查;iPRS>80%分位数且吸烟>30年包者,最好在50岁之前就进行LDCT筛查;iPRS<40%分位数者,允许推迟到60岁后进行LDCT筛查(7)



为了提高肺癌筛查的成本效益,近20年来,全球研究者构建了20余种肺癌风险预测模型以识别高危人群。其中,比较著名的模型之一是利物浦肺癌风险模型(LLPv3)。研究人员发现iPRS能够进一步提升LLPv3甄别肺癌高危人群的能力(8)



陈峰教授、沈洪兵院士课题组长期聚焦肺癌交互作用研究,曾以共同通讯作者发表了首个亚洲人群肺癌全基因组基因-基因(Chu M, et al. Carcinogenesis. 2014)、基因-吸烟(Zhang R, et al. Carcinogenesis. 2014)交互作用研究成果。Christopher I. Amos教授是美国贝勒医学院临床转化研究所所长、两个顶级全球肺癌研究联盟ILCCO/TRICL的创始人之一,是国际肺癌遗传统计学、流行病学的领军人物。在他的Web of Science高被引论文《肺癌基因组学十年研究进展》中,分别将亚洲人群肺癌基因-基因和基因-吸烟交互作用研究评价为“迄今为止唯一的组学层面基因-基因交互作用研究”和“首个组学层面基因-吸烟交互作用研究”(Bossé Y, et al. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2018)

本次研究不仅是全球规模最大的肺癌基因-基因交互作用研究,也是首个欧美人群全基因组基因-基因交互作用研究和跨种族验证研究,具有重要意义。

特别鸣谢美国贝勒医学院Christopher I. Amos教授、加拿大多伦多大学Rayjean J. Hung教授所领导的国际肺癌研究联盟(ILCCO/TRICL)及所有联盟成员的鼎力支持。

 

时间:20225

刊物:Journal of Thoracic Oncology

标题:A large-scale genome-wide gene-gene interaction study of lung cancer susceptibility in Europeans with a trans-ethnic validation in Asians

原文:https://www.jto.org/article/S1556-0864(22)00215-5/fulltext

(素材来源/公共卫生学院)


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